پژوهشگران دانشگاه یونیورسیتی کالج لندن انگلستان در پژوهشی مروری به بررسی نقش جهش ژنتیکی سوماتیک در بیماری های نورودژنراتیو انسانی پرداختند.
اهمّ یافته‌های پژوهش جهش ژنتیکی سوماتیک به شرح زیرند:
الف) ریشه جهش ژنتیکی سوماتیک
- بیماریهای نورودژنراتیو خانواده‌ای از بیماریهای دستگاه اعصاب مرکزی هستند که منجر به نابودی غیرقابل بازگشت اعصاب می‌شوند.
- انواع بیماریهای عمده نورودژنراتیو شامل زوال عقل (دمانس و آلزایمر)، سینوکلئینوپاتی (پارکینسون، دمانس جسم لوی، و آتروفی چندگانه دستگاه اعصاب)، کره هانتینگتون، و تصلب چندگانه (MS) هستند.
- هر جهش ژنتیکی سوماتیک پس از تشکیل تخم بوجود آمده و تا هنگام مرگ نیز احتمال وقوع آن است.
- جهش های ژنتیکی سوماتیک منجر به بروز موازییسم می‌شود: ایجاد و حضور سلولهایی با ژنوم متفاوت در بدن فرد
- چون بطور کلی نورونها زایایی به اندازه سلول‌های بدنی ندارند، جهش ژنتیکی سوماتیک در دستگاه اعصاب مرکزی ماندگارتر و مخرب‌تر است. اگر جهش زنتیکی سوماتیک منجر به مرگ نورون نشود، نورون‌های ناقصی برجا خواهند ماند که فرد را با بیماریهای متعدد مواجه می‌کنند.
- بیماریهای نورودژنراتیو با توجه به دانش فعلی، ترکیبی از عوامل وراثتی و جهش ژنتیکی سوماتیک و شامل موزاییسم‌های متعددی هستند که ریشه‌یابی آنها در حال حاضر مقدور نیست.
ب) روش های بررسی جهش ژنتیکی سوماتیک
- از طریق آزمایش خون می‌توان هم DNAهای بدون سلول و هم پروتئین‌های محصول جهش ژنتیکی سوماتیک را ردیابی کرد. این DNAها و پروتئین‌های سرگردان در مایع مغزی نخاعی به سراسر مغز و بدن رفته و کژکاری و موازییسم ایجاد می‌کنند.
- مجموعه باکتری‌های روده بعنوان نشانگری مطلوب جهت بررسی جهش ژنتیکی سوماتیک در بیماریهای نورودژنراتیو محسوب می‌شوند.
- در بررسی‌های کالبدشکافی آلزایمر، جـهش ژنتیکی سوماتیک این بیماران با افراد غیر مبتلا تفاوتی نداشت. سطح جهش ژنتیکی در آلزایمر در هیپوکامپ مبتلایان بیش از سایر بخش‌های مغزشان است. میزان جـهش ژنتیکی در آلزایمر در نمونه خونی ۵ برابر نمونه مغزی است.
- در بیماریهای سینوکلئینوپاتی هیچ گونه جـهش ژنتیکی سوماتیک تاکنون یافت نشده است.
- افرادی که ابتلای همزمان به آلزایمر و سینوکلئینوپاتی دارند، میزان جـهش ژنتیکی سوماتیک در سلولهایی که فسفریله شده‌اند، ۵ برابر نورون‌های دیگر است.
- در اختلال ALS، آسیب‌های شدید حاصل از جـهش ژنتیک سوماتیک در سطح DNA اعصاب مرکزی مشاهده می‌شود.
Somatic mutations in neurodegeneration: An update
Abstract
Mosaicism, the presence of genomic differences between cells due to post-zygotic somatic mutations, is widespread in the human body, including within the brain.
A role for this in neurodegenerative diseases has long been hypothesised, and technical developments are now allowing the question to be addressed in detail.
The rapidly accumulating evidence is discussed in this review, with a focus on recent developments. Somatic mutations of numerous types may occur, including single nucleotide variants (SNVs), copy number variants (CNVs), and retrotransposon insertions.
They could act as initiators or risk factors, especially if they arise in development, although they could also result from the disease process, potentially contributing to progression.
In common sporadic neurodegenerative disorders, relevant mutations have been reported in synucleinopathies, comprising somatic gains of SNCA in Parkinson’s disease and multiple system atrophy, and in Alzheimer’s disease:
where a novel recombination mechanism leading to somatic variants of APP, as well as an excess of somatic SNVs affecting tau phosphorylation, have been reported.
In Mendelian repeat expansion disorders, mosaicism due to somatic instability, first detected 25 years ago, has come to the forefront. Brain somatic SNVs occur in DNA repair disorders, and there is evidence for a role of several ALS genes in DNA repair.
While numerous challenges, and need for further validation, remain, this new, or perhaps rediscovered, area of research has the potential to transform our understanding of neurodegeneration.
Keywords
Somatic mutation, Mosaicism, Neurodegeneration, Single cell sequencing, Synucleinopathy, Huntington’s disease, DNA damage, Parkinson’s disease, Multiple system atrophy, Alzheimer’s disease, ALS, Dr. Amir Mohammad Shahsavarani Neurodegenerative Disease IPBSES.
لینک منبع پیشنهادی برای مطالعه بیشتر 
(further reading)
(further reading)
